镇静剂类药物[药物是用以预防、治疗及诊断疾病的物质。]是指能使中枢神经系统产生轻度抑制，减弱机能活动，从而起到缓和激动、消除躁动不安、恢复安静作用的一类药物。临床上常见的有吩噻嗪类、苯二氮卓类和巴比[巴比（Babi）是在『埃及亡灵书』（The Book of the Dead）中提到的邪神，或说是黑暗的恶魔。]妥类药物。近年来，个别饲养者因经济利益的驱使，擅自在畜禽饲养过程中添加该类药物以起到镇静催眠、增重催肥、缩短出栏时间的作用；另外，在动物运输过程中，为减少动物死亡和体重下降，防止肉品质降低，也常使用该类药物以减少应激带来的损失。非法使用该类药物会使其原型和代谢产物不可避免地残留于动物源性食品中，这些食品被人们食用之后会对人体中枢神经系统等造成不良影响，因此许多国家都将该类药物列为禁用药物。我国农业部176号和235号公告规定严禁在动物饲料和饮用水中使用此类药物，在动物源性食品中不得检出该类药物。本部分综述了镇静剂类药物的理化性质、药理、药动学、危害、国内外**要求以及残留检测[用指定的方法检验测试某种物体（气体、液体、固体）指定的技术性能指标。]的样品[样品（sample）是能够代表商品品质的少量实物。]前处理、仪器测定方法等内容，以期为该类药物的全面了解和残留检测提供参考。
1概述
1.1吩噻嗪类药物
1.1.1化学结构
吩噻嗪类药物分子结构中具有共同的硫氮杂蒽母核，基本结构如下图5-82所示。
结构差异:母核2位上的R′取代基，通常为H、Cl、CF3、COCH3、SCH2CH3等；10位上的R取代基，则为具有2-3个碳链的二甲或二乙胺基，或为含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物等。临床上使用的该类药物多为其盐酸盐（图5-83）。
1.1.2化学性质
（1）具有紫外和红外吸收光谱特征 该类药物的紫外特
征吸收主要由母核三环的π系统所产生。一般具有3个峰值，即在204～209nm（205nm附近）、250～265nm（254nm附近）和300～325nm（300nm附近）处。最强峰多在250～265nm处（ε为2.5×104～3×104）；2个最小吸收峰则在220nm及280nm处附近。
2位上的取代基（R’）不同会引起吸收峰发生位移。例如2位上卤素的取代（-Cl及-CF3）可使吸收峰向红移2～4nm，同时会使250～265nm区段的峰强度增大。R引起吸收峰位移，可能是通过对位效应影响三环π系统的S，而间位效应又影响三环π系统的N所发生的。因此利用其紫外特征吸收可进行该类药物的鉴别。
该类药物母核的S为二价，易**，其**产物为亚砜及砜，与未取代的吩噻嗪母核的吸收光谱有明显不同，它们具有4个峰值。因此可以利用紫外吸收光谱的这些特征测定药物中杂质**物存在的量；同时也可在药物含量测定时对**产物的干扰进行校正。
吩噻嗪类药物取代基R和R’的不同，产生不同的红外吸收光谱，国内外药典已用于该类药物较多品种的鉴别。
（2）易**呈色 吩噻嗪类药物遇不同**剂例如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过**氢等时，其母核易被**成自由基型产物和非离子型产物（砜、亚砜、3-羟基吩噻嗪）等不同产物，随着取代基的不同，而呈不同的颜色。
（3）与金属离子络合呈 色母核中未被**的硫**可与金属离子（如Pd2＋）形成有色络合物，其**产物砜和亚砜则无此反应。利用此性质可进行鉴别和含量测定，并具有专属性，可排除**产物的干扰。
1.1.3代表性药物
氯丙嗪[氯丙嗪，别名阿米那嗪、氯普马嗪、氯硫二苯胺，系吩噻嗪类之代表药物，为中枢多巴胺受体的拮抗药，具有多种药理活性。]（chlorpromazine），属于吩噻嗪类药物，是抗精神病类药物中的经典性药物，由法国学者于1950年首先合成，药用一般为盐酸氯丙嗪，化学名称为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐。
1.1.3.1理化性质
氯丙嗪通常为白色或乳白色结晶粉末。微臭，味极苦，有吸湿性。极易溶于水（1∶1），水溶液显酸性，5%水溶液pH为4.0～5.0，易溶于乙醇或氯仿，不溶于乙醚或苯。由于吩噻嗪环的硫和氮**有丰富的电荷密度，易被**，在空气或日光中放置渐变为红色，**产物非常复杂，最少有12种粉末或水溶液遇空气、阳光和**剂渐成黄色、粉红色，最后呈棕紫色，毒性随之增强。
1.1.3.2药理作用
吩噻嗪类药物的作用与结构有关，当2位引入氯**，作用增强，如氯丙嗪作用强于丙嗪3倍；当2位引入三氟甲基，比引入氯**作用更强，如三氟丙嗪的作用是氯丙嗪的4倍。
吩噻嗪类药物在兽医临床上用作镇静安定药、增强***及催眠药等。以下以氯丙嗪为例了解吩噻嗪类药物的作用机理。
主要通过阻断脑内多巴胺受体而产生镇静作用，常用量还可抑制延脑催吐化学敏感区的多巴胺受体，有镇吐作用；抑制体温调节中枢，使体温降低；长期服用该类药物可产生依赖性或成瘾性，长期大量应用时可引起锥体外系反应（如震颤、运动障碍、静坐不能、流涎等）。近年来发现氯丙嗪还可引起一种特殊持久的运动障碍，称为迟发性运动障碍，表现为不自主的刻板运动，停药后不消失，抗胆碱药可加重此反应。有时可引起抑郁状态。
在兽医上氯丙嗪主要用来镇静和止吐。日粮中添加氯丙嗪能间接起到使动物催肥的作用，在动物运输过程中有些不法商贩常常大剂量使用氯丙嗪，这是因为氯丙嗪能降低动物的维持需要，减少途中失重和死亡率。
1.1.3.3药动学
内服、注射均易吸收，但内服吸收不规则，并有个体和种属差异。内服达峰时间单胃动物约3h，肌内注射单胃动物达峰时间15h。药物内服有首过效应，吸收后90%～95%与血浆蛋白结合。呈高度亲脂性，易通过血脑屏障，脑内以丘脑、丘脑下部、海马、基底部神经节浓度最高。脑内浓度较血浆浓度高4～10倍。另外，肺、肝、脾、肾、肾上腺等组织内亦较多。能通过胎盘屏障，并能分泌至乳汁内，山羊乳中浓度高于血浆浓度。主要在肝内经羟基化、硫**等代谢，有的代谢产物仍有药理活性。大部分由尿排除，余者由粪排除，有些进入肠肝循环。犬半衰期约6h，山羊为1.5h。氯丙嗪排泄缓慢，动物体内残留时间可达数月之久。
1.1.3.4危害
（1）一般急性、慢性毒性 动物组织中氯丙嗪残留水平一般较低，再加上人们食用的数量有限，正常情况下食用动物性产品导致氯丙嗪急性中毒事件的概率较低。氯丙嗪等镇静类药物在肉品中残留，人食后头脑不清醒，出现一系列的生理变化，表现为嗜睡等，而且一旦不食用还会导致人兴奋等。氯丙嗪可能通过母乳进入婴儿体内，由于婴幼儿药物代谢功能不完善，因此会比较敏感，再加上氯丙嗪具有高度的亲脂性，易通过血脑屏障，因此其对婴幼儿的毒性要高于成年人。
氯丙嗪可以引发高血糖症。Bhattacharyya等的研究表明，高剂量的氯丙嗪可与胰岛素相互作用，使其功能丧失，进而引发高血糖症。氯丙嗪与其他药物同时服用时可能导致中毒，Cheety等研究报道，一名女性在同时服用氯丙嗪和口服避孕药的情况下，出现了严重的运动性障碍及震颤，而且其血浆中氯丙嗪的浓度比单独服用同剂量氯丙嗪条件下高6倍之多。可见，口服避孕药可能增加氯丙嗪的血浆浓度，继而导致中毒。
（2）“三致”作用 曾经有过关于孕妇口服大量氯丙嗪导致胎儿畸形而形成脑瘫的报道。刘学彦研究表明，较高浓度氯丙嗪对体外培养人外周血淋巴细胞有一定致畸变作用。蒙华庆等对服用氯丙嗪后的病人的外周血淋巴细胞微核率和染色体脆性表达率进行了检测，结果也显示氯丙嗪对人淋巴细胞染色体具有一定的损伤作用，但其作用未显示出与剂量和疗程的相关性。但刘慧君等对长期服用氯丙嗪药物后姐妹染色单体互换频率的研究却显示了相反的结果，认为氯丙嗪对人体淋巴细胞DNA没有明显的损伤作用。杨玲玲等也有类似的研究结果。氯丙嗪是否对人淋巴细胞染色体有损伤作用还需进一步的研究探讨。
（3）其他健康效应 氯丙嗪容易渗入细胞膜脂质层中，并大量积累。宋延生等研究发现，在日晒情况下，表皮细胞中大量集聚的氯丙嗪极易被激发而形成药物自由基，且同时有活性氧自由基产生。这些自由基有可能攻击细胞脂质层，加速细胞的脂质过**；另外，攻击细胞的酶使之失活，导致细胞内正常代谢程序混乱，从而造成表皮细胞的伤害，严重时细胞死亡而脱落，导致皮疹和色素沉着。国内外对氯丙嗪引起的过敏性皮炎已有多次报道。有资料表明，角膜和晶状体中氯丙嗪沉积是长期服用氯丙嗪而引发的一种并发症。氯丙嗪还具有一定的光毒性和光敏性，可以引起皮肤光敏性损害。
1.2苯二氮卓类药物
苯二氮卓类药物属第二代安眠镇静药，具有催眠、镇静、抗惊厥等多种药理作用。该类药物种类很多，人用已有20余种，主要包括***[***，①焦虑症及各种功能性神经症。]（安定）、硝西泮（硝基安定）、艾司唑仑和氯氮卓、阿普唑仑、***、盐酸氟西泮、氯硝西泮和奥沙西泮等药物。兽医临床应用品种不多，常用者为***、奥沙西泮和氯氮卓。上述药物除了氯氮卓外，均为***的衍生物。
1.2.1化学结构
苯二氮卓类药物结构相似，均具有环状结构，典型药物结构见图5-84、图5-85。
1.2.2化学性质
因具有环状结构，故熔点、沸点较高，难挥发；在其基本结构中均含有氮**，故大都显中性或弱碱性，在强酸和强碱下均易分解。
1.2.3代表性药物
***又名安定、苯甲二氮唑，是苯并二氮卓类药物的代表性药物，也是兽医临床上最常用的药物之一。
1.2.3.1理化性质
白色或淡黄色结晶粉末。无臭或几乎无臭，味极苦。不溶于水，极易溶于氯仿，易溶于乙醇和乙醚。紫外光（365nm）下显黄绿色荧光。
1.2.3.2药理作用
***为长效类的苯二氮卓类药物，苯并二氮卓类为中枢神经系统抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度镇静到催眠甚至昏迷。这类药的作用部位与机制尚未完全阐明，可加强或易化γ-氨基丁酸（GABA）的抑制性神经递质的作用，GABA在苯并二氮卓受体相互作用下，主要在中枢神经各个部位起突触前和突触后的抑制作用。这类药为苯并二氮卓受体的激动剂，苯并二氮卓受体为功能性超分子功能单位，又称为苯并二氮卓-GABA受体-亲氯离子复合物的组成部分。受体复合物位于神经细胞膜，调节细胞放电，主要起氯通道的阈阀功能。GABA受体激活导致氯通道开发，使氯离子通过神经细胞膜流动，引起突触后神经元超极化，抑制神经元放电，这个抑制转译为降低神经元兴奋性，减少下一步去极化兴奋性递质。苯并二氮卓类增加氯通道开发的频率，可能通过增强GABA与其受体的结合或易化GABA受体与氯离子通道的联系来实现。苯并二氮卓类还作用于GABA依赖性受体:
（1）抗焦虑和镇静催眠作用 通过**上行性网状激活系统内的GABA受体，提高GABA在中枢神经系统的抑制，增强脑干网状结构受**后的皮层和边缘性觉醒反应的抑制和阻断。分子药理学研究提示，减少或颉颃GABA的合成，这类药的镇静催眠作用降低；如增加其浓度则能加强苯并二氮卓类药的催眠作用。
（2）遗忘作用 在治疗剂量时可干扰记忆通路的建立，从而影响近事记忆。
（3）抗惊厥作用 可能由于增强突触前抑制，抑制皮质-丘脑和边缘系统的致痫灶引起癫痫活动的扩散，但不能消除病灶的异常活动。
（4）骨骼肌松弛作用 主要抑制脊髓多突触传出通路和单突触传出通路。***由于具有抑制性神经递质或阻断兴奋性突触传递而抑制多突触和单突触反射。苯并二氮卓类也可能直接抑制运动神经和肌肉功能。
1.2.3.3药动学
内服吸收迅速。生物利用度约76%。0.5～2h血药浓度达峰值，4～10d血药浓度达稳态，消除半衰期为20～70h。肌内注射吸收缓慢且不规则。静脉注射后与血浆蛋白结合率高，可高达99%。***及其代谢物[代谢物亦称中间代谢物，是指通过代谢过程产生或消耗的物质，生物大分子不包括在内。]脂溶性高，易穿透血脑屏障；可通过胎盘分泌入乳汁；未结合部分可迅速通过血脑屏障进入中枢神经系统，但又快速转移至其他组织再分布，可蓄积于脂肪和肌组织中。在肝内生物转化，生成具有药理活性的代谢物，如去甲西泮、奥沙西泮和替马西泮等。在长期用药过程中去甲西泮在体内所占的比例增加，使去甲西泮的作用持续时间进一步延长，半衰期比原药更长，为2～5d。由肝代谢的产物可与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排除。
廖文强等测定***在大鼠体内的血药浓度消除半衰期约为2.2h，与其在人体内消除半衰期35h相差很大，说明该药有明显的种属差异。龙超峰等应用3P87程序对***在人血浆中的血药浓度-时间数据进行拟合，得出***代谢符合二室模型。刘菊芳等对大鼠单次口服去甲***的药动学进行了研究，结果表明其在体内代谢符合二室开放模型。廖洁丹等采用MCPKP药动学程序处理猪一次内服***测得的血浆药物浓度-时间数据，得出其在体内代谢符合一级吸收二室开放模型。说明猪口服***后，药物迅速进入**室，而后重新分布至周边室并缓慢消除。停药0d，组织药物浓度顺序为肝＞肺＞肾＞肌肉；停药35d，在肝脏、肺和肌肉中仍然能检测到***。
1.2.3.4危害
苯二氮卓类药物的中毒机理及症状:苯二氮卓类药物使人中毒的主要原因是抑制中枢神经系统，症状主要表现为嗜睡、肌肉软弱、易被唤醒，大量服用可无先兆地突然进入昏迷或昏睡状态，血压下降，呼吸循环系统受到抑制。它们与酒类饮料共用时，药效和毒性均增强。
1.3巴比妥类药物
1.3.1化学结构
巴比妥类药物是巴比妥酸的衍生物，分子中具有丙二酰脲的结构。基本结构见图5-86。当R1=R2=H时，为巴比妥酸，没有药效。
临床上使用的巴比妥类药物大部分是巴比妥酸的5，5-二取代物，少数为1，5，5-三取代物，另外还有硫代巴比妥酸的衍生物。其中常见的是5，5-二取代物，具体见表5-56。
1.3.2理化性质
白色结晶或结晶粉末，具有固定熔点。游离体微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。钠盐易溶于水，不溶于有机溶剂。常见的4种巴比妥类药物的结构和性质见表5-57。
巴比妥类药物的化学性质主要和环状的1，3-二酰亚胺基的结构有关。酰亚胺基上的氢受邻位羰基的影响，具有活性。
（1）具有弱酸性酰亚胺基上的氢受邻位羰基的影响，可以发生1，3-质子迁移，由酮式变为稀醇式:
所以巴比妥类药物在水中能产生二级电离，而显弱酸性，能与碱成盐。
（2）水解反应巴比妥类药物与碱溶液一起加热时，可水解产生氨气。
（3）与重金属离子反应巴比妥类药物分子中的二酰亚胺基在适当的pH条件下（弱碱性）能和一些重金属离子反应（如Ag＋、Cu2＋、Co2＋、Hg2＋等），生成有色或不溶性的物质。
（4）具有紫外吸收特征巴比妥类药物在水溶液中能产生二级电离，电离的级数随溶液pH的不同而不同，而其吸收光谱是与它的电离程度有关的（表5-58）。
1.3.3代表性药物
****[****，用于:①镇静:如焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、功能性恶心、小儿幽门痉挛等症；②催眠:偶用于顽固性失眠症，但醒后往往有疲倦、嗜睡等后遗效应；③抗惊厥:常用其对抗中枢兴奋药中毒或高热、破伤风、脑炎、脑出血等病引起的惊厥；④抗癫痫:用于癫痫大发作和部分性发作的治疗，出现作用快，也可用于癫痫持续状态；⑤麻醉前给药；⑥与解热镇痛药配伍应用，以增强其作用；⑦治疗新生儿高胆红素血症。]，为巴比妥类药物的代表性药物之一，也是兽医临床上常用的药物之一。
1.3.3.1理化性质
为白色的片状结晶或白色结晶颗粒或白色有光泽的粉末。无臭、味苦。露置空气中有吸湿性。极微溶于水。在乙醇或乙醚中溶解，在氯仿中略溶，在氢**碱或碳酸碱溶液中能溶。
1.3.3.2药理作用
****为长效巴比妥类药物，具有抑制中枢神经系统作用，尤其是大脑皮层的运动区。在低于催眠剂量时即可发挥抗惊厥作用。加大剂量能使大脑、脑干与脊髓的抑制作用更深，骨骼肌明显松弛，意识及反射消失，再继续加大剂量可抑制延髓生命中枢，引发中毒死亡。试验证明，****可增强GABA神经递质的抑制作用。
1.3.3.3药动学
内服、肌内注射均易吸收，广泛分布于各组织及体液中，其中以肝、脑浓度最高。血浆蛋白结合率40%～50%。透过血脑屏障速率极低，起效慢。内服后1～2h、肌内注射20～30min起效。内服犬生物利用度90%，达峰时间4～8h。犬多次给药，****的半衰期为37～75h，平均半衰期53h，单次静脉注射5mg/kg的半衰期为926h；马半衰期28h，驹128h。在肝内主要通过**代谢。反刍动物体内代谢快。在肾小管处可部分重吸收，故消除慢。
1.3.3.4危害
长期使用此类药物可产生耐受性和依赖性，多次连用会产生蓄积中毒，长期用药突然停用可产生戒断症状（如有焦虑、睡眠障碍、厌食、恶心、呕吐、高热、低血压、震颤、抽搐、定向障碍及幻觉等），出现兴奋甚至惊厥。过量时症状为运动失调，语言不清，重者昏迷和呼吸抑制。表5-59给出了4种巴比妥类药物的治疗量、中毒量、致死量和血药浓度。巴比妥类药物长期服入过量或一次服入大量易造成急性死亡，致死期一般多在服药后10h左右。
2 国内外**要求