内吸性杀菌剂[杀菌剂是用于防治由各种病原微生物引起的植物病害的一类农药。]在整个杀菌剂的发展过程中占有非常重要的地位,大多品种生物活性优异,内吸传导性强,可以被植物的叶片和根吸收,并在植物组织中通过木质部输导而在植株体内达到系统分布。
内吸性杀菌剂的出现,改变了人类对于已经发生或流行的病害无能为力的被动状况,在植物罹病之后施用仍能起到有效地防治作用。根据其内吸传导的作用方式,很多内吸性杀菌剂可以采用种子处理,苗木浸根,土壤处理,地上部喷施,直接注射树干等多种使用方式来有效防治植物病害。
同时由于大多内吸性杀菌剂均为位点专化性杀菌剂,因此,很多靶标病原菌只要通过简单的突变,可能在几年内就对频繁使用的各种杀菌剂出现抗药性[抗药性又称耐药性,是指病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低。]。因此,人类制定了相应的治理策略来延长内吸性杀菌剂的使用寿命,与广谱保护性杀菌剂复配使用即是其中的一种重要方法。
目前生产中广泛使用的内吸性杀菌剂种类很多,根据其化学活性结构和作用机制主要分为以下几种。
羧酰替苯胺类
1960年由UNIROYAL公司实验室发现了萎锈灵[萎锈灵是一种具有内吸作用的杂环类杀菌剂。]的内吸杀菌活性,1966年在大田试验中确定了药效并在加拿大的埃尔朱拉建厂投产,自此拉开了内吸性杀菌剂研发和应用的序幕。萎锈灵被认为是第一个具有应用价值的内吸性杀菌剂,控制当时难于防治的大小麦散黑穗和锈病。至今仍在广泛使用,其研究成功,不仅促进了该类杀菌剂的研发,而且也推动了其它类型内吸性杀菌剂地研究和开发,紧随其后的苯并咪唑[苯并咪唑是一种化学物质,分子式是C7H6N2。]类杀菌剂即其中一例。主要代表品种包括萎锈灵、**萎锈灵和拌种灵。
萎锈灵(carboxin) **萎锈灵(oxycarboxin)
拌种灵(seedvax) 麦锈灵(benodanil)
作用方式与毒理:羧酰替苯胺类杀菌剂为呼吸抑制剂[抑制剂(又称为缓聚剂)是一种用来阻滞或降低化学反应速度的物质,作用与负催化剂相同。]。可以在真菌细胞中有选择性地积累,最终抑制线粒体呼吸中重要的琥珀酸脱氢酶的活性。**萎锈灵作用位点与萎锈灵相似,但该药剂对孢子的萌发不产生完全抑制作用,而是延缓了孢子萌发的时间,抑制芽管的伸长。Nicobifen也是一种新的酰替苯胺类杀菌剂,抑制线粒体呼吸和能量合成,可在层间移动和向上移动,可以防治多种作物的子囊菌病害。
生物活性和应用:用于棉花、花生、蔬菜和甜菜等作物的种子处理,对担子菌引起的真菌病害特效。可防治由丝核菌引起的立枯病和各种谷类作物的黑穗病,或防治叶锈、豆锈病和黄萎病。对作物出苗安全,具有促进种子萌发和生长的作用。萎锈灵在土壤中和植物体内极易被**成完全失效的亚砜衍生物,持效期短,很少用于叶面喷洒防治麦类锈病。在生产应用中萎锈灵通常可以与其它杀菌剂混用,可以扩大防治谱,延缓抗药性的产生,其相互增效作用也较明显。卫福200,即是萎锈灵和福美双的最具代表性的复配产品,在世界领域被广泛用于多种作物的种子处理之中。**萎锈灵在体外活性差于萎锈灵,但在体内较其稳定,适用于需长期治疗和保护的病害,其对谷物锈病和豆锈病的活性高于萎锈灵。
苯并咪唑类
概述:自1968年发现苯菌灵具有防治植物真菌病害的优良特性以后,其他苯并咪唑类杀菌剂也被开发应用到植物病害的防治,如1969年开发的多菌灵[多菌灵又名棉萎灵、苯并咪唑44号。]和1971年开发的甲基硫菌灵[结晶固体,熔点195℃(同时分解)。],以及先前开发的噻菌灵和麦穗宁。苯并咪唑类杀菌剂的母体结构是含有苯并咪唑环的活性部分,该类杀菌剂系列产品先后问世,标志着人类采用化学药剂控制植物病害的重大突破。自此内吸性杀菌剂的研发取得了突破性进展。
苯菌灵(benomyl) 多菌灵(carbendazim)
麦穗宁(fuberidazole) 噻菌灵(thiabendazole)
该类杀菌剂中的硫菌灵和甲基硫菌灵从化学结构上不含苯并咪唑类环,但它们在代谢过程中经过环化后转化成多菌灵起作用,苯并咪唑类杀菌剂都有共同的衍生物多菌灵或它的乙基同系物乙基多菌灵,这是与病菌相互作用的最终化合物[化合物由两种或两种以上的元素组成的纯净物(区别于单质)。],因此它们具有相同的作用机理和抑菌谱。
硫菌灵 (thiophanate) 甲基硫菌灵 (thiophanate-methyl)
苯并咪唑类杀菌剂在生产上广泛使用后不久就出现了抗药性问题,至今报道对苯并咪唑类杀菌剂产生耐药性的植物病原真菌至少有56个属的数百种真菌,抗药性产生的速率与药剂的选择以及植物病害类型密切相关,抗性菌株也常常表现出对这类化合物具有交互抗药性。目前抗药性已成为制约这类杀菌剂被继续使用的最主要的因素,这类杀菌剂中的一些品种在欧盟已被限用或禁用,大多国家仍然按照抗性治理措施的要求,对其进行合理而广泛地使用,目前多菌灵仍然排名在我国出口农药前列。
结构与生物活性:苯并咪唑类杀菌剂的分子中都含有1.3-苯并咪唑母核。根据咪唑环中C-2**上取代基的不同,分为两种类型:第一类为杂环取代基,如呋喃基取代后开发出的麦穗宁,噻唑基取代后开发出的涕必灵等;第二类为胺基甲酸酯基取代或者经过降解可以形成该种形式的化合物,其中包括多菌灵,苯菌灵,硫菌灵和甲基硫菌灵等。由于大多数成员都能转化成共同的衍生物多菌灵或它的乙基同系物乙基多菌灵,因而具有相似的作用机制和防治谱,而咪唑环中N-1**上侧链的存在,由此也赋予不同品种在渗透性、生物活性等方面的差别。
苯并咪唑类杀菌剂为安全广谱内吸性杀菌剂,对大多数子囊菌、半知菌、担子菌引起的植物病害有特效。但对细菌、卵菌和半知菌中的交链孢、长蠕孢和轮枝孢菌等无效。由于具内吸并向顶输导性能,故可用于种子处理、土壤处理或地上部茎叶喷雾。病原菌易对该类杀菌剂产生抗药性和交互抗性。噻菌灵通常用于产后病害的防治,如防治贮藏期柑橘、苹果、梨、香蕉、土豆和南瓜上腐烂病、柑橘绿霉病、芒果炭疽病和苹果青霉病等。甲基硫菌灵常用于防治草皮病害,喷雾防治白粉病[白粉病,自幼苗到抽穗均可发病。]和灰霉病,另外还可以防治许多叶片和果实斑点病、疮痂病和腐烂病。它也可通过土壤处理,从而防治土传病害。该类杀菌剂通常可与福美双、百菌清、代森锰锌、抑菌脲、粉唑醇、戊唑醇、烯唑醇、丁苯吗啉、乙烯菌核利、甲霜灵[化学名称 D,L-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙酰)丙氨酸甲酯…]、咪鲜胺等混剂。对人、蓄低毒。
毒理:苯并咪唑类杀菌剂的作用方式与秋水仙素的十分相似,在病原物细胞分裂过程中,药剂可与纺锤丝的β-微管蛋白相结合,从而干扰细胞核的有丝分裂,导致真菌细胞内染色体加倍。这类药剂作用位点单一,选择性较强,病原菌容易对其产生抗药性。
有机磷[有机磷农药可因食入吸入或经皮肤吸收而中毒小儿中毒原因多为:误食被有机磷农药污染的食物(包括瓜果蔬菜乳品粮食以及被毒死的禽畜水产品等);误用沾染农药的玩具或农药容器;不恰当地使用有机磷农药杀灭蚊蝇虱蚤臭虫蟑螂及治疗皮肤病和驱虫;母亲在使用农药后未认真洗手即换衣服而给婴儿哺乳;用包装有机磷农药的塑料袋做尿垫或用喷过有机磷农药的田头砂土填充”土包裤”代替尿垫等;儿童亦可由于在喷过有机磷农药的田地附近玩耍引起吸入中毒…]类
概述:有机磷农药的发展始于20世纪40年代,早期开发的系列产品主要是作为神经毒剂的有机磷杀虫剂。早在50年代初,荷兰的Philips-Duphar B. V.(苏利浦一杜发) 公司发现威菌磷的内吸性杀菌活性,进行了探索性研究,1960年申报了专利并进行了商品化生产。这是第一个磷酰胺类的内吸性杀菌剂,它对白粉病有特效,并能兼治蚜虫和螨类。
60年代末与70年代中期,是有机磷农药研发的重要时期,除了大量有机磷杀虫剂的涌现外,在杀菌剂、除草剂、杀线虫剂和植物生长调节剂等方面也都研制出了相关品种并实现工业化生产。有机磷杀菌剂主要品种有1965年日本Ihara公司和1968年日本组合化学公司分别开发的稻瘟净和异稻瘟净,1966年由道化学(Dow Chemical)公司开发的灭菌磷,1968年由拜耳(Bayer)公司推广的敌瘟磷(克瘟散)以及70年代由Rhone-Poulenc Agrochimie 公司开发的三乙膦酸铝(乙磷铝),80年代日本住友化学公司和英国FBC公司开发的甲基立枯磷、定菌磷等十几个个品种,但有机磷杀菌剂品种不如有机磷杀虫剂那样多而重要,有些化合物也因应用范围小等原因未商品化或不再作为杀菌剂使用,而稻瘟净、异稻瘟净、敌瘟磷、甲基立枯磷乙磷铝等品种则在全球的植物病害防治中发挥了重要的作用。有些品种至今仍在世界范围内防范使用。
威菌磷(triamiphos) 敌瘟磷(edifenphos)
稻瘟净(EBP) 异稻瘟净(IBP, iprobenfos)
甲基立枯磷(tolclofos—methy1) 三乙膦酸铝(fosetyl-aluminium)
有机磷杀菌剂毒性一般为低到中等,不同于大多有机磷杀虫剂那样具有高毒的特征,但因为其一般具有难闻的气味,化学稳定性差,在保护性方面不如百菌消、代森锰锌等品种,在内吸性方面又不及三唑类杀菌剂的性能优越,近年来在很多国家逐渐淡出了历史舞台。但结合有机磷类杀菌剂广谱、经济、低残留和对作物不易产生药害等的优势,有些国家也在积极寻求通过结构改造或加工剂型改进,使之能够克服其固有的缺憾,在全球的植物保护中继续发挥作用。
有机磷杀菌剂分类和构效关系
根据化学结构,有机磷杀菌剂主要有三类:包括硫代磷酸酯[磷酸酯又称正磷酸酯(以与亚磷酸酯相区别),是磷酸的酯衍生物,属于磷酸衍生物的一类。]类中的硫赶磷酸酯类和硫逐磷酸酯类杀菌剂,磷酰胺类有机磷杀菌剂和金属有机磷化合物。其中稻瘟净、异稻瘟净、敌瘟磷均属于硫赶磷酸酯类杀菌剂。此类杀菌剂在化学结构上为硫赶型酯,且苯环是通过S或S-CH2与P**连结成S-苯基酯或S-苄基酯,对水稻稻瘟病菌具有较强的抑菌作用;定菌磷和甲基立枯磷为硫逐磷酸酯类杀菌剂,其在在化学结构上为硫逐型酯,对稻瘟病菌抑菌活性较差,而分别对白粉病菌和立枯病菌具有较高生物活性。
威菌磷为磷酰胺类杀菌剂,在化学机构上含有磷酰基,具有杀菌活性,兼有杀虫、杀螨作用;三乙膦酸铝为目前唯一的金属有机磷类杀菌剂,杀菌谱广,是第一个可以防治卵菌病害的内吸性杀菌剂品种,也是第一个具有向基和向顶双向传导的内吸性杀菌剂。
理化性质和毒性:硫赶磷酸酯类杀菌剂原药均为黄色透明液体,带有特殊臭味。稻瘟净和异稻瘟净对光照和热条件下比较稳定,对酸稳定,遇碱易分解,长时间处于高温状态也易造成分解,综合比较异稻瘟净比稻瘟净更为稳定,对高等动物毒性低,对人畜急性胃毒毒性属中等;敌瘟磷在自然条件下稳定,在强酸、强碱条件下水解,水溶液不稳定,经24小时则分解失效,属中等毒性杀菌剂。
硫逐磷酸酯类杀菌剂甲基立枯磷原药为无色至浅棕色固体,几乎不溶于水,易溶于多种有机溶剂。对光、热和潮湿均较稳定,贮存稳定性良好。对人畜低毒。而定菌磷则为中等毒性,并可在植物体内转化为毒性更强的物质(6-乙氧基羰基-5-甲基吡唑基并嘧啶);
磷酰胺类杀菌剂威菌磷为白色无味固体,几乎不溶于水,可溶于大多数有机溶剂中。在中性或弱碱性条件下于室温时稳定,遇强酸则迅速水解。对高等动物毒性高,雄性大鼠急性经口服LD50为20mg/kg;白兔急性经皮LD50为1.5~3g/kg,对皮肤无**。
金属有机磷类杀菌剂三乙膦酸铝原药为白色至淡黄色粉末。20℃条件下水中溶解度为120g/L,在强酸、强碱条件下水解。属低毒杀菌剂。无致畸、诱变和致癌作用。
毒理:稻瘟净、异稻瘟净、敌瘟磷均属于硫赶磷酸酯类杀菌剂主要通过影响细胞膜上的卵磷酯合成过程的甲基转移酶的活性,而表现为对细胞壁合成的影响。定菌磷和甲基立枯磷等硫逐磷酸酯类杀菌剂作用机制则是抑制DNA、RNA和蛋白质的生物合成,以及氧的吸收。磷酰胺类杀菌剂威菌磷对白粉病菌的抑制作用主要表现在影响吸器的形成过程并作用于寄主的代谢,扰乱寄主和病原间的互作。金属有机磷类杀菌剂三乙膦酸铝对靶标菌除了直接的抑菌作用外,Bempeix等1981年的研究结果表明,其防病作用可能是通过诱导寄主植物体内产生酚类和陪半萜类的物质,而增强了寄主的抗病能力。
生物活性与应用:1) 生物活性:有机磷类杀菌剂均具有内吸性,兼有保护和治疗作用。根据其构效关系的特点,防治谱不尽相同。(1) 其中有些品种具有防病并可兼治害虫:硫赶磷酸酯类杀菌剂主要用于防治稻瘟病,并可兼治稻飞虱、叶蝉,对水稻小粒菌核病、纹枯病、颖枯病和玉米大小斑病也有效。异稻瘟净药效高于稻瘟净,持效期长,且无残留。敌瘟磷用途与稻瘟净、异稻瘟净相同,对稻瘟病菌孢子萌发的抑制作用高于稻瘟净和异稻瘟净,但治疗作用不及异稻瘟净;威菌磷对大麦、苹果和玫瑰等植物白粉病菌具有活性,并兼有杀虫杀螨活性;定菌磷主要用于防治谷物、瓜菜、苹果和观赏植物的白粉病,持效期长达21天,并具有有一定的杀虫、杀螨、杀线虫活性,也可用于防治菊属植物上潜叶蝇。(2) 广谱杀菌活性:甲基立枯灵对罗氏白绢菌、丝核菌、玉米黑粉菌、灰霉菌、核盘菌、禾谷全蚀菌和青霉菌均有效,特别对立枯丝核菌有特效,可用于多种作物苗期的立枯病、菌核病和雪腐病的防治,效果优异。但对疫霉菌、腐霉菌、镰刀菌和黄萎轮枝菌无效。(3) 三乙膦酸铝是第一个双向传导的内吸性杀菌剂,进入植物体内移动迅速并且持效期长,根据作物种类的不同,药效可维持4周至4个月。防病谱广,是防治真菌和卵菌病害的重要品种,对霜霉病菌、疫霉病菌、白粉病菌、菌核病菌均有较高的防效。
2) 应用:异稻瘟净适用于水田水面施药,由根部及水面下的叶鞘吸收后传导迅速,水面施药3天后即可见效果,5-7天内吸量达到最大,在水中药效可维持3-4周。其防效是叶面喷施的2-3倍。定菌磷极易被植物叶部所吸收并在植物内传导,但不能充分被植物根部或种子吸收,因此主要用于地上部喷洒使用。甲基立枯灵则可采用土壤处理、拌种、浸种或叶面喷雾等多种方式。三乙膦酸铝除叶面喷施,也可作灌根、浸渍方法施用。
酰苯胺类
概述:酰苯胺类杀菌剂是1973年瑞士汽巴- 嘉基(Ciba – Geigy) 公司筛选除草剂时意外发现的一种优良的内吸性杀菌剂,其对卵菌特效。甲霜灵作为酰苯胺类杀菌剂的第一个产品, 1978年被商品化,随后系列产品得到开发。该类药剂的共同特点是低毒,选择性强,只对卵菌有效,施用后对植物有保护及治疗作用,持效期长,可达24周。代表性品种有苯霜灵、呋霜灵、甲霜灵、精甲霜灵、恶霜灵和甲呋酰胺等。大多品种在植物体内可向顶传导,甲呋酰胺则具有向顶、向基及侧向传导的活性。
甲霜灵(metalaxyl) 苯霜灵(benalaxyl)
甲呋酰胺(ofurance) 恶霜灵(oxadixyl)
1978 年以色列用该类药剂甲霜灵防治黄瓜霜霉病,一年后病菌对甲霜灵的抗药性水平高达500倍以上;荷兰和爱尔兰用甲霜灵防治马铃薯晚疫病,至1979 年即发生抗药性引发晚疫病大流行。我国许多地区的卵菌病害都对甲霜灵产生了严重抗性。虽然从2003年以来欧洲已开始禁止使用普通甲霜灵单剂,但以精甲霜灵为代表的酰苯胺类杀菌剂在世界杀菌剂市场中仍然占有相当重要的地位。
精甲霜灵(metalaxyl-M)
精甲霜灵是原瑞士诺华农化有限公司开发面市的第一个旋光活性杀菌剂, 是外消旋体甲霜灵中的R体。已有研究表明,R体较外消旋体具有更高的杀菌活性、更快的土壤降解速度等特点, 有利于减少施药次数, 增长施药周期, 并增加了对使用者的安全性及与环境的相容性。R体可用于种子、土壤处理和茎叶喷雾, 用以防治包括马铃薯晚疫病在内的卵菌, 如疫霉属、腐霉属和霜霉菌等引起的病害, 在对病害获得同等防效的情况下, 其用量远远低于甲霜灵。
结构特点:酰苯胺杀菌剂的分子结构特征是含有一个酰苯胺基的骨架。根据化学结构的差异将酰苯胺类杀菌剂分为三类,即酰基丙氨酸甲酯类,噁唑烷酮类和丁内酯类。其中苯霜灵、呋霜灵、甲霜灵和精甲霜灵几个品种为氨基丙酸甲酯类,恶霜灵为噁唑烷基类,甲呋酰胺为丁内酯类。
作用方式与毒理:但这几类杀菌剂均具有相近的作用方式和生物活性。酰苯胺杀菌剂作用机制为抑制rRNA聚合酶的活性,从而抑制了rRNA的生物合成。其表现出菌体细胞壁加厚,影响病原菌侵入后在菌丝在体内的发育,而对孢子囊的萌发没有影响。
生物活性和应用:酰苯胺杀菌剂为安全广谱内吸性杀菌剂,安全,高效,持效期长。具有优良的保护、治疗、铲除活性,对卵菌中的腐霉属、疫霉属和许多霜霉病菌有特效,而对大多真菌无效。大多品种向顶传导能力强,甲呋酰胺具有双向传导的活性。在病原物侵染以后施用,仍能显示出优良的治疗作用。广泛用于土壤或种子处理,防治由腐霉数和疫霉属病菌引起的种子腐烂和猝倒病。对人、畜低毒。目前部分病原菌已对该类药剂产生了明显的抗药性,因此建议将该类药剂和广谱保护性杀菌剂代森锰锌、百菌清和铜盐等复配或混和使用。
三唑类
概述:三唑类杀菌剂是继苯并咪唑类之后,迄今为止发展最快,品种最多的一类杀菌剂,其大多品种的化学活性基团为1,2,4-三唑,也是麦角甾醇合成抑制剂中最重要的一类化合物,具有高效、广谱、持效期长等特点。该类杀菌剂的研发应该追溯到20 世纪 60 年代末, 拜耳公司和比利时詹森公司首先报道了 1- 取代唑类衍生物的杀菌活性,70 年代初,唑类化合物的高效杀菌活性逐渐引起国际农药界的高度重视。1974年,拜耳公司成功地开发出三唑酮并进行商品化,标志着三唑类杀菌剂时代的到来。随后,很多公司投入巨资在三唑酮的基础上进行了优化和研究开发,三唑醇、双苯三唑醇、烯唑醇、戊唑醇和环唑醇等一系列产品逐步走向市场,显示出三唑类杀菌剂的巨大潜力。早期的三唑类杀菌剂三唑环上的支链以脂肪链为主,脂肪链上的羟基或羰基部分变成环氧基团,主要防治对象以白粉病,锈病和黑星病为主。
三唑酮(triadimefon) 三唑醇(triadimenol)
丙环唑 (propiconazole) 烯唑醇(diniconazole)
戊唑醇 (tebuconazole) 戊环唑(azaconazole)
为了扩大防治谱,减少药剂施用量,减缓药害的发生。在上述杀菌剂研究基础上,保留了活性基团三唑环的同时,在结构中引入氟**,硅**和硫**,也成为三唑类杀菌剂开发的另一个特点。近年来一些品种还增加了杂环结构。由于结构的变化,使新开发的杀菌剂不但对白粉病和锈病等具有活性,而且对灰霉病,眼纹病等也有效,由此形成了第二代三唑类杀菌剂。进入90年代后,随着甲氧基丙烯酸酯类药剂的开发,三唑类杀菌剂受到了一定冲击,但由于甲氧基丙烯酸酯类药剂的抗药性迅速发生发展,使得三唑类杀菌剂再次受关注。三唑类化合物一般具有几何异构和光学异构等立体结构。因而不同异构体之间表现在抑菌活性和植物生长调节活性方面的差别很大。
氟硅唑(flusilazole) 氟环唑(epoxiconazole)
苯醚甲环唑(difenoconazole) 腈菌唑(myclobutanil)
截至2006年,已开发的三唑类杀菌剂已有30多种,成为了杀菌剂家族中成员最多的一个品种。其中包括一些优秀的内吸性杀菌剂,如三唑酮、三唑醇,双苯三唑醇、苯醚甲环唑(敌萎丹,世高)、氟硅唑、丙环唑(敌力脱)、乙环唑、腈菌唑、环唑醇和戊唑醇等。均为菌体内麦角甾醇合成过程中C-14脱甲基化的抑制剂。
除三唑类杀菌剂之外,杀菌剂中还有几类麦角甾醇合成抑制剂。根据作用的主要靶标位点,可以分为:脱甲基抑制剂(DMIs)、吗啉类和哌啶类化合物。其中脱甲基抑制剂包括了三唑类、咪唑类、吡啶类、嘧啶类,这些化合物在结构上有一个共同的特点就是至少具有一个含有一对自由电子的氮**杂环,它们的作用机制也被证实是抑制真菌麦角甾醇生物合成中细胞色素p450加单氧酶催化的脱甲基反应,故此这几类杀菌剂被称为脱甲基化抑制剂。Eli Lilly公司70年代开发了3个嘧啶类杀菌剂品种分别为:嘧菌醇、氯苯嘧啶醇和氟苯嘧啶醇。吡啶类杀菌剂的代表品种有1975年开发的丁赛特和1986开发的啶斑肟。咪唑类杀菌剂的代表品种有抑霉唑、咪鲜胺、菌灭腈和氟菌唑。其中抑霉唑和咪鲜胺被广泛用于生产中由长蠕孢属、镰孢霉属和壳针孢属等引起的真菌病害,以及采后果品上的病害防治。
咪鲜胺(prochloraz) 抑霉唑(imazalil)
吗啉类的十三吗啉和十二吗啉分别于1965年和1969年开发用来防治植物白粉病。二十世纪八十年代初又开发了丁苯吗啉。Baloch等1984年分别用十三吗啉、丁苯吗啉和苯锈啶处理玉米黑粉菌和啤酒酵母,经过对菌体中不同组分甾醇的变化的细致分析认为,这三种杀菌剂在菌体麦角甾醇生物合成中的作用靶标为△8-△7异构化酶和△14还原酶。上述吗啉类杀菌剂均具有立体异构体,已知十三吗啉的顺式和反式活性相当,而丁苯吗啉主要是顺式起杀菌作用。由于三唑类杀菌剂的影响,使吗啉类杀菌剂未能形成相当的市场,开发的品种也很少,至20世纪80年代之后,国外再未有新的吗啉类杀菌剂出现。
n=10,11,12(60%~70%)或13
十三吗啉(tridemorph) 丁苯吗啉(fenpropimorph)
结构与活性:三唑类杀菌剂化学结构共同特点是主链上含有羟基(酮基)、取代苯基和1,2,4-三唑基团化合物。早期的三唑类杀菌剂三唑环上的支链以脂肪链为主,脂肪链上的羟基或羰基部分变成环氧基团,主要防治对象以白粉病和锈病为主。如三唑酮、三唑醇、烯唑醇、戊唑醇和环唑醇等。随后为了扩大防治对象和提高其生物活性,通过在支链上进一步改进,将脂肪链上的羟基或羰基部分变成环氧基或引入氟**、氰基等,也可在脂肪链中掺入S,N,P等杂**或由S、N构成噻唑环,由此形成含有硫醚或烯胺等新三唑类化合物,使得三唑类杀菌剂的防治谱、药效均有不同程度的扩大提高。基于三唑类化合物对受体的专一性与空间作用的稳定性,三唑类化合物在构效关系上往往表现出结构相似的化合物,不同取代基导致化合物活性显著不同;结构相同的化合物,不同的Z-E异构体,光学异构活性也明显不同,因此对构效关系进行研究,无疑是设计、合成高活性三唑类化合物的最有效途径之一。
三唑类杀菌剂持效期长,一般可达3-6周,三唑酮等进行土壤处理,持效期可达16周;高效广谱,施药量非常低,大田用药量仅为传统保护性杀菌剂用量的10%左右。除对卵菌无活性外,对子囊菌门、担子菌门和半知菌门的病原菌均有一定效果。主要用于防治各种锈病及白粉病,对麦类根腐病、黑穗病、叶枯病、全蚀病亦有较好的防效。可用于叶面喷洒及种子和土壤处理,多数品种具有立体选择性活性特点,并具有一定的植物生长调节活性,早期开发的一些品种,如三唑酮、三唑醇、烯唑醇和丙环唑等对双子叶植物具有明显的抑制作用,当用于种子或土壤处理时,如使用不慎,易产生药害。
作用方式与毒理:三唑类杀菌剂内吸性强,大多品种具有较强的向顶性传导活性,及显著的保护和治疗作用。作用机制是由于三唑类化合物的含氮杂环部分的氮子与细胞色素 P- 450 的铁离子结合,抑制从羊毛甾醇到麦角甾醇的生物合成,破坏菌体细胞膜功能,从而达到抑菌作用,因此称之为麦角甾醇生物合成抑制剂。与此同时,三唑类化合物降低了植物中的赤霉素的活性, 发挥植物生长调节剂的作用。
嗜球果伞素类或QoI杀菌剂
概述:早在20世纪60年代,捷克科学家Musilek V等人在一种蘑菇(Oudemansiella mucida)中首次发现了strobilurin A,并将这种物质用于治疗人类的皮肤病。直至1981 年,Becker等报道了Strobilurin A、Strobilurin B、Oudemansin A、Myxothiazole A等衍生物的抗菌活性和新颖的作用机制后,才引起农药研究者的普遍关注。
strobilurin A oudemansin A
myxothiazol A
至目前为止,已经报道有30 多个此类抗生素,其中Strobilurin类14个。由于天然抗生素strobilurin A的光稳定性差,见光分解、易挥发等不良物理特性,不能直接应用于田间,于是捷利康和巴斯夫公司对StrobilurinA的结构进行了大量的研究,于1992年分别开发出甲氧丙烯酸酯类杀菌剂嘧菌酯和醚菌酯。由于该类杀菌剂具有广谱的杀菌活性,独特的作用机制和高效安全等优点,引起了全世界各大农药公司的开发热情。到目前为止已有10余种已经商品化或即将商品化的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂品种。
嘧菌酯(azoxystrobin)
醚菌酯(kresoxim-methyl)
1998年发现了肟菌酯,1999年拜耳将该产品推向市场;2000年发现、2001年率先在德国登记的啶氧菌酯是又一重要品种,该产品主要用于谷物,对小麦叶枯病、网斑病和云纹病有较其它strobilurins类杀菌剂更强的传导和治疗效果。 巴斯夫公司继1996年向市场推出醚菌酯以来,又分别于2002年、2003年和2006年在市场开发了唑菌胺酯、醚菌胺和肟醚菌胺,其中唑菌胺酯以其优异的广谱性迅速得到推广。日本盐野义公司1993年研究发现的苯氧菌胺于1998年上市,成为防治水稻稻瘟病的优良品种。嗣后,沈阳化工研究院成功研发的烯肟菌酯和烯肟菌胺等,浙江化工研究院研发的苯醚菌酯等都是该类很有市场前途的杀菌剂品种。
肟菌酯(trifloxystrobin) 啶氧菌酯(picoxystrobin)
苯氧菌胺(metominostrobin) 唑菌胺酯(pyraclostrobin)
烯肟菌酯(enestroburin) 苯醚菌酯(ZJ 0712)
由于这类药剂作用位点专单一,1996年在欧洲开始用于小麦白粉病的防治,1998年就在德国北部三个地区检测到抗性个体,抗性倍数大于500。1999年,在德国的其它地区及法国、比利时、英国和丹麦也检测到了抗性菌株。1999年Ishii等报道在日本监测到黄瓜和甜瓜上的白粉病菌和霜霉菌对阿米西达(嘧菌酯)的抗药菌株,所以FRAC目前认为这类杀菌剂具有高抗药性风险。
结构与活性:Strobilurins类杀菌剂是以天然化合物strobilurins A及Oudemansiella mucida为模型设计合成的化合物(日本盐野义公司的苯氧菌胺例外),它们克服了strobilurin A见光易分解、难以商品化的缺点,保留了先导化合物中的活性基团β-甲氧基丙烯酸酯,通过交换与双键结合的苯基、嘧啶基等,以使其亲水亲油性平衡,从而提高化合物的渗透性。一些品种的活性基团有所改变,但它们可被视为β-甲氧基丙烯酸酯的电子等排物。Strobilurins类杀菌剂的活性基团大致可分为:(1)甲氧基丙烯酸酯类,这类品种有嘧菌酯、啶氧菌酯、烯肟菌酯、苯醚菌酯、UBF-307和嘧螨酯(杀螨剂) 。(2)甲氧基氨基甲酸酯类,这类品种有唑菌胺酯。(3)肟基乙酸酯类,这类品种有醚菌酯和肟菌酯。(4)肟基乙酰胺类,这类品种有:苯氧菌胺、醚菌胺、肟醚菌胺和烯肟菌胺。(5)唑烷二酮类,这类品种有恶唑菌酮。(6)咪唑啉酮类,这类品种有咪唑菌酮。(7)肟基二恶嗪类,这类品种有氟嘧菌酯。这些活性基团基本处于同一活性水平,并优于其它活性基,当其几何异构体由反式E变为顺式Z时,活性降低;当羰基C=O 变为硫代羰基C=S时,活性亦骤减。到目前为止,甲氧基丙烯酸酯类、肟基乙酸酯类及肟基乙酰胺类化合物占主导地位。
以上各化合物的活性基团中都含有一个羰基氧**,该氧**被认为是用来与酶结合的,且大多数化合物中的活性基团都是与苯环相连接的。苯环则被视为strobilurins类杀菌剂的桥,见图1。由图1可见活性基团和侧链的变化构成了strobilurins类杀菌剂结构上的变化,它们在bc1复合物中的具体结合位点会有一些差异,从而造成了各化合物生物活性和抗性风险的不同。
在strobilurins类化合物中,变化较多的是侧链,且侧链大多在活性基团的邻位。在侧链结构中,有芳氧基、杂芳氧基、芳氧烷基、杂芳氧烷基等,有的还在侧链中引入氟**、氯**和三氟甲基等吸电子基团,以优化strobilurins类杀菌剂的活性。
这类杀菌剂具有广谱、高效、安全,环境友好等特点,能同时有效地防治子囊菌门、担子菌门、半知菌门真菌和卵菌引起的病害,对环境和非靶标生物友善,对作物的产量和品质均有一定的提高和改善。与目前使用的杀菌剂不存在交互抗性。嗜球果伞素类杀菌剂可以防治绝大多数作物的绝大多数真菌病害。但是对少数病害也有加重危害的现象,可能是因为阻止或抑制了对病原物有拮抗作用的天然微生物群落形成。