喹诺酮药物的作用机制是什么
（一）前言：始于磺胺药物及青霉素的化疗药物的不断发展对感染症的治疗取得了显著的效果。然而，随着新药的临床应用，出现了临床分离菌变化及产生耐药性等的新问题。这种耐药性细菌之所以急剧增加，原因之一是耐药性遗传因子多为转位性遗传体，故由某遗传体向其它遗传体的转位子的转位不受药物选择的影响，转位率高。而耐药性遗传因子一旦转位到胞质遗传体上时，胞质遗传体就变成了耐药性遗传因子，通过结合传导使其菌(种)具有了耐药性。此外，药物的化学结构，如β一内酰胺类抗生素、氨基糖甙类抗生素、四环素类抗生素等药物，其基本骨架固定也是耐药性菌增加的原因。耐药性机制多为酶导致药物失活及水解。担负产生这种酶的遗传因子易于变异，并可扩大其基质特异性，对具有共同基本骨架的药物不少场合可显示出交叉耐药性。与之相对，也还存在由染色体性遗传因子所产生的耐药性菌。这种耐药性菌的产生需要较长时间，且产生后将耐药性传导给其它菌种的机率也很低。因此，由染色体性遗传因子产生耐药性菌的这种药物在临床上可较长期地维持稳定的疗效，吡啶酮羧酸或喹诺酮类合成抗生素是有代表性的此类药物。基于上述理由而在当今倍受关注。以下，以喹诺酮类合成抗生素中的新喹诺酮药物为中心，对其构效关系作用机制及耐药性机制作以阐述。（二）构效关系：自1962年发表萘啶酸（Nalidixic acld NA）以来，又化学合成了许多本类药物的类似化合物，现对其构效关系作—阐述。其中，由于抗菌作用强，药代动力学良好而倍受关注的化合物有米洛沙星(Miloxaein MLX)、吡咯米酸(Piromidic acid PA)、吡哌酸(Pipemidlc acid PPA)及西诺沙星(Cinoxacin CINX)。这些化合物的基本骨架为萘啶，喹啉、吡啶并嘧啶及噌啉。其产生抗菌作用所需的结构被认为是含羰基、羧基及氮**的吡啶酮羧酸部分。故本类药物统称为吡啶酮羧酸类合成抗生素。然而，1978年及1979年相继发表的在喹啉环、萘啶环上引入氟的诺氟沙星(Norfloxacin NFLX)及依诺沙星(Enoxacin ENX)与原有的吡啶酮羧酸类抗生素相比，在增强抗菌作用、扩大抗菌谱、代谢稳定、组织转运性良好等方面均得到了显著的改进。继之，1981年发表了氧氟沙星(ofloxacin．OFLX)，1983年发表了环丙沙星(Ciprofloxaein CPFX)。至此，这些新吡啶酮羧酸类化合物的共同基本骨架均为吡啶酮环与其它环状结构缩环化合物。从狭义上来讲，即为具有喹啉骨架的化合物，故将吡啶酮羧酸改称为喹诺酮。迄今为止，在发表的有吡啶酮羧酸类抗生素的论文中所使用的总称几乎均为喹诺酮。本文亦将该类化合物均称之为喹诺酮。以萘啶酸为起点的喹诺酮类合成抗生素通过母核氟**的引入，扩大了抗菌谱，增强了抗菌效力，改善了体内动态，作为新一代喹诺酮类抗生素而倍受关注。吡啶酮羧酸类药物结构如本刊上期的[喹诺酮类药物临床须知]图2所示，作为基本骨架，有位于双元环右侧的吡啶酮羧酸结构。若以NA、PA、PPA、MLX及CINX为第一代，那么，被称之为新喹诺酮的第二代的ENX及妥氟沙星(‘Tosufloxacin tosilate，TFLX)则有萘啶母核，NFLX、OFLX、CPFX及洛美沙星(Lomefloxacin LFLX)有喹啉母核，且各自母核的6位上均引入了氟**。这些药物的主要抗菌活性如表一所示。第一代的NA、PPA虽对革兰氏阴性杆菌显示出抗菌活性，但对革兰氏阳性菌的活性较弱。与之相比，新喹诺酮的NFLX、OFLX、ENX、CPFX，LFLX及TFLX扩大了抗菌谱，不仅对革兰氏阳性菌显示出抗菌活性，且抗菌作用显著增强。当具有萘啶母核的NA的6位上引入氟**后，增强了对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌，绿脓杆菌的抗菌作用，而在7位上引入哌嗪基后，则进一步增强了抗菌作用。这是由于这些取代基的引入增强了对喹诺酮类药物靶向部位脱氧核糖核酸促旋酶（DNA—Gyr—ase）的抑制程度，从而增强了抗菌作用。含喹啉母核的NFLX、OFLX及CPFX等也同样增强了抗菌作用。此外，与NA相比，新喹诺酮类药物适度地增大了亲水性，对革兰氏阴性菌通透性良好，消除了脂聚糖所致的通透障碍，这也使其抗菌谱及抗菌作用得到了扩大和增强。在喹啉母核6位引入其它卤素等取代氟，对其抗菌作用进行研究，结果，发现这些元素更能比氟增强抗菌作用。在8位上也进行了引入取代基的研究。如所示，X=CH的喹啉骨架，X=N的萘啶骨架在抗菌作用方面无大差异，但引入氟、氯后，增强了对革兰氏阳性菌的抗菌作用。对1位取代基的研究来看，环丙基显示出最强的抗菌活性。1位取代基对抗菌作用有如此大的影响，表明药物与靶向部位的相互作用密切相关。再从对7位取代基的研究来看，若在TFLX中引入氨基吡咯烷基，则比NFlX、CPFX的哌嗪基更能增强对革兰氏阳性菌的抗菌作用。以上，以新喹诺酮药物为中心，介绍了母核各位置取代基的作用。当然，仅仅是介绍了抗菌作用与结构的关系。作为抗菌剂，其作用特点的发挥与化合物整体的物性密切相关，其中，就有一个亲水性的问题。对分配系数与抗菌作用之间的关系进行的研究表明，分配系数临近-1的化合物具有良好的抗菌作用。（三）喹诺酮类药物对临床分离菌的抗菌作用：统计了喹诺酮类抗生素1986~1988年收集的临床分离细菌的抗菌作用MIC90，结果如所示。对于革兰氏阴性菌，新喹诺酮类抗生素的抗菌作用为：CPFX＞TFLX＞OFLX、AM-833＞LFLX、ENX、NFLX；对于革兰氏阳性菌，TFLX最强，其次为OFLX＞CPFX＞AM-833。TFLX对厌氧菌的脆性拟杆菌(B，Fragilis)、C．Perfringens也显示出强抗菌作用。有关新喹诺酮类抗菌剂对其它微生物抗菌作用的报告较少。据报道，新喹诺酮类抗生素对弯曲菌属、军团菌属、细球菌属、Chlamydia traehomatis、结核杆菌显示出十分强的抗菌作用。新喹诺酮类抗菌剂已临床应用五年以上，随着用量的增加，新喹诺酮耐药性菌的出现引起了人们的关注。在日本正在进行这方面的调查，对过去六年调查的结果表明，喹诺酮类抗生素分离的耐药菌绿脓杆菌占10～17％，粘质沙雷氏菌占25～34％，金黄色葡萄球菌占2～5％，从用药的细菌中也分离出耐药菌，耐药率在各菌种间有较**动。作者等对1987年分离的123株粘质沙雷氏菌的不同检查项目及不同医院的耐药菌的分离率进行了研究。结果表明，耐药菌分离率因不同检查项目及不同医院而差异很大。另外，任意选择粘质沙雷菌喹诺酮药物敏感菌株，对体外耐药性菌出现率进行研究，结果表明，不同菌株的频度差异为10～1000倍。因此，调查的结果反映了给药方法(是否长期给药)，患者种类(是否为大医院患者；或是住院病人或是门诊病人)等分离菌动向，许多场合耐药菌的比例因细菌的分离条件而有显著差异，因此，为了把握耐药性菌动向，必须对临床分离菌株的背景进行充分的研究。（四）喹诺酮抗生素的作用机制：遗传因子实质就是脱氧核糖核酸(DNA)。具有双螺旋环状结构的细菌染色体DNA长度约1500μm，可以想像，如此巨大的物质要容纳于长度仅1μm左右的菌体内，DNA一定是以高次结构的形态排列规律地折叠起来。在非常缓和的条件下溶菌后，用显微镜观察染色体DNA，结果，可以捕捉到以某一点为中心的密密的环状高次螺旋结构的DNA。随着菌的分裂，该染色体DNA正确地分配成子细胞的过程非常复杂。需要有许多酶的参与。DNA分配成子细胞时，部分高次螺旋结构依次部分解旋，重新合成与亲代DNA‘完全相同的DNA，同时，解旋的DNA重新形成原来的高次螺旋结构。这就是DNA复制，被称之为DNA超螺旋型或解旋型(松弛型)。DNA分子中遗传信息的复制、向RNA(核糖核酸)的转录，与其它遗传因子的重新排列需要多种酶向DNA分子中的碱基聚合。在某种拓扑(Topology)结构的DNA分子中，碱基可以与酶相互作用，但某些其它结构则不能。例如，超螺旋结构可以使环状双链的双螺旋反绕。反绕使螺旋内碱基向外，从而受到酶的作用。参与这种DNA超螺旋或解旋型结构转化的酶是DNA旋转酶。DNA促旋酶为分子量约40万的蛋白质，该蛋白质由二组被命名为A、B的亚单位(或称亚基)对构成。超螺旋的形成需要三磷酸腺苷(ATP)。ATP分解时释放出的能量是超螺旋形成的动力。在没有ATP存在的情况下，虽然非常缓慢，但DNA促旋酶可使负的超螺旋环解旋。在DNA促旋酶存在下，环被切断时，使酶变性后进行观察，可以发现亚单位A与切断点的两5’末端结合。这表明DNA被切断时产生的末端互相防止离去。切断点的两5’末端分别与亚单位A结合，并且，其2个亚单位A通过亚单位B结合。DNA促旋酶约150碱基对的DNA断片结合，大部分结合的DNA断片缠绕于酶上。NA等喹诺酮类药物具有抑制DNA促旋酶的作用。药物对DNA促旋酶的抑制作用进行的研究表明，对超螺旋结构活性的50％抑制浓度(ID50)CPFX为重1.0μg/ml，OFLX3.1μg/ml，NFLX 2.4μg/ml ，PPA 156μg/ml，新喹诺酮药物作用强。另外，对松弛型，即解旋作用的50％抑制浓度CPFX为00.17μg/ml ，OFLX0.34μg/ml，NFLX0.5μg/ml ，PPA 6.1μg/ml 。由于对DNA促旋酶的抑制浓度与MIC值相近，故表明喹诺酮类药物的抑制作用系抑制DNA促旋酶对松弛型DNA的活性。（五）药物的菌体内通透及通透孔的通透性：NA及PA的细胞内通透是通过脂多糖(LPS)侵入菌体内，新喹诺酮抗菌剂是通过通透孔侵入菌体内的。一般来说，通透孔是水溶性物质容易通过的孔，而新喹诺酮抗生素的分配系数与NA、PA相比，更增大了亲水性，从这一点也可以设想出新喹诺酮抗生素的抗菌强度。新喹诺酮类抗生素进入菌体内的量较NA多30～50倍。这也表明了新喹诺酮药物的菌体内通透性优良。（六）耐药性机制：体外研究表明，NA耐药性菌由于促旋酶A或促旋酶B的变异，即DNA亚单位A发生变化或亚单位B发生变化而降低药物对DNA促旋酶的抑制作用。通过MIC比较可以发现，促旋酶A变种对各种喹诺酮药物均显示出耐药性，而促旋酶B变种则因药物而异，即使出现耐药性也较弱。体外NA耐药性菌的分离率为10-7~10-8。当然，分离频度因菌种、菌株的不同而各异。例如，任意选择粘质沙雷氏菌喹诺酮敏感性菌株，分别进行耐药性菌的分离率研究。结果，其频度为10-4~10-8。这种耐药性菌出现频度的差异反映了临床分离细菌中的喹诺酮耐药性菌的分离率。对从自然界分离的4种喹诺酮耐药性菌的耐药性机制进行了研究。首先，精制耐药性菌的DNA促旋酶，分成亚单位A(Ar)，亚单位B(Br)。然后，从敏感性菌中也分出亚单位A(As)、亚单位B{Bs}，在体外再构成各自亚单位，对喹诺酮药物如何抑制各DNA促旋酶活性进行研究。在临床分离的NA耐药性菌中，耐药性值不很高，有些也显示出中等程度的MIC。其中，有的菌株对β-内酰胺类抗生素及氨基糖苷类抗生素等同时显示出耐药性。故可以认为其耐药性机制为通透孔变异所致。当然，详细的解析还是今后的研究课题。（七）其它问题：最近，作为药物的作用之一，“抗生素后效应(PAE)”格外引入注目。所谓PAE系指将药物一定时间作用于细菌，药物消除后细菌恢复到与未给药相同状态之前的药物影响。在这里，PAE强度用细菌恢复正常所需时间来表示。氨基糖甙类、氯霉素、利福平、四环素等具有PAE效果，β-内酰胺类抗生素，特别是对革兰氏阳性菌具有PAE效果，新喹诺酮的CPFX也有PAE效果。PAE意味着药物靶向部位不只一个，有可能有第二、第三作用部位，或意味着主要靶向作用部位与药物的亲和强度。包括新喹诺酮类抗生素，药物的PAE随剂量而变动，故PAE在考虑体内效果，特别是用药量上是重要的。（八）结语：新喹诺酮类抗生素的构效关系已逐渐被阐明，加之具有抗菌谱广，抗菌作用强及作用机制的特异性，良好的细胞内通透性等种种特点，应该说是值得关注的一类药物。
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